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內容簡介

  「如果沒有《常識》作者這隻筆,華盛頓所舉起的劍,將是徒然無功。……歷史將會把美國的革命歸功於湯姆斯.潘恩。」──美國第二位總統 約翰.亞當斯(John Adams) 「如果沒有湯姆斯.潘恩,自由的美國將是難以想像。」──法國大將 拉法葉侯爵(Marquis de Lafayette)

  湯姆斯.潘恩(Thomas Paine),1737年出生於英格蘭,是一位傑出的革命思想家,先後參與人類歷史上兩次重要的「民主革命」──美國獨立革命和法國大革命,並做出決定性的貢獻。1776年1月,潘恩匿名發表了《常識》,嚴厲地批判英國君主政體和世襲制度。這本小冊子印量達60萬冊之多,殖民地幾乎人人都讀過,充分改變了北美大陸殖民地人民對其前途的觀點,使美國獨立戰爭邁向成功的坦途。1788年潘恩應法國拉法葉侯爵之邀,參與起草《人權和公民權宣言》,該宣言於1789年在法國國民議會通過,此即一般人簡稱的《人權宣言》。綜觀潘恩一生,誠如美國第五位門羅(James Monroe)所言,「美國人不但會肯定您對革命所做出的重大貢獻,而且會肯定您是一位人權的朋友,亦是一位自由的大力倡導者」。

作者簡介

陳水源博士 (John S.Y. Chen, PhD.)

  1937年10月26日出生於臺灣彰化縣二水鄉,家族世代務農,「祖籍」福建漳州府,約於明末清初,移居臺灣中部墾殖。據考唐山祖係福建漳州府漳浦縣十五都赤湖鄉東溪社,或漳州府金浦縣人。祖嬤根據地緣推測是平埔族洪安雅人 (Hoanya),屬道地的臺灣平地原住民。

  編譯者於1950至1957年,就讀員林中學初高級部,1961年畢業於臺灣大學森林學系,同年高等考試及農業技師考試及格。1983年進入交通大學管理科系研究所進修,獲企管碩士,1988年在臺灣大學農學院取得農學博士,專攻遊憩規劃管理,曾先後於東海大學、輔仁大學、文化大學及宜蘭大學兼任副教授,致力於觀光、遊憩地區規劃管理之探討。

  編譯者先後派駐芝加哥及大阪各四年,精通英、日語,從事國民外交工作。1991年起從事專題研究,著有《臺灣歷史的軌跡》、《臺灣歷史的傳承》、《傑出航海家──鄭和》、《臺灣三十三觀音巡拜》、《日本傳統陶藝》等。近年來著手研閱名人傳記,深入構建本土意識,研撰臺灣前程的走向,期能裨益於後代子孫。

曹長青序

  「如沒有潘恩,自由的美國將難以想像」——台灣版《常識》譯本「序」

  每次從美國來到台灣,都能感受到這個國家朝氣蓬勃向前邁進的足音。而每次觀察台灣走向國家正常化的艱難和努力,都讓人想到二百多年前的美國獨立之路。雖然時空不同,但美、台是同樣目標,走著相同的道路。

  回顧美國的獨立之路,比今天台灣的奮鬥更艱難。在內部,由各種移民組成的最初十三州, 英國移民佔四分之三。他們在血緣、情感上自視「美洲英國人」,缺乏獨立意識;在外部,有大英帝國的軍事鎮壓。但最後美國人成功了。這其中因素很多,但從個體來說,有三個人做出了最重要的貢獻:

  一是《獨立宣言》作者,美國第三任總統托馬斯.傑佛遜。他在《獨立宣言》中提出人生來有「三大權利」:生命、自由和追求幸福的權利;政府的建立是要保護這三種個人權利。一旦政府成為個體追求這三個自由的障礙,那麼人民就有權利起來改變、或者拋棄這個政府。這個宣言奠定了美國獨立和自由的理論基礎。

  另一位是第一任總統喬治.華盛頓。這位當時獨立軍統帥,身先士卒,率領美國人和英軍作戰。撰寫這段歷史的暢銷書《一七七六》作者、美國歷史學名家 麥卡洛(David McCullough )說,對美國獨立的貢獻,華盛頓超過傑佛遜,因他直接領導了獨立戰爭,並在最艱難之際,獨撐局面,獨立做出重大決定。

  第三個對美國贏得獨立戰爭的最重要貢獻者,是湯姆斯.潘恩( Thomas Paine)。縱觀美國獨立的歷史,如果說傑佛遜奠定了獨立的理論,華盛頓指揮了獨立之戰,潘恩則是用文字的號角,吹出了獨立戰爭的士氣和激情。三個人像「三角架」,為美國撐出了一個偉大、自由、獨立的天空!

  但是和傑佛遜、華盛頓不同的是,潘恩不是美國人,而是一個英國人。本書《常識》是潘恩在美國獨立戰爭時所寫的最重要文獻,這位英國人為美國的獨立,以至整個人類邁向自由的歷史,做出了極為特殊的貢獻;其獨特之處,起碼表現在五個方面:

   第一,潘恩有「權利高於國家、是非大於族群」的人權觀。

  他完全超越「大英國情結」,視美國人民獨立的「權利」高於他作為英國人和英國的共同「國族」利益。他在《獨立宣言》發表近兩年前才來到北美,然後迅速發表了鮮明而堅定地支持美國獨立的《常識》。他提出,美國獨立是天賦人權,在北美這塊土地上的人民有權決定自己的命運。他建議美國制定一部自己的憲法;他說,「從廣義上來說,美國人為之奮鬥的目標,是整個人類的奮鬥目標。」這個宣稱至今仍激勵著美國人領導全球在通往自由、保護個體權利的道路上跋涉。

  傑佛遜、華盛頓作為先賢,受到美國人的愛戴。但從族群角度來說,他們是為本國人爭自由。像後來的知名美國黑人「民權領袖」金恩,也是為自己所屬的非洲裔族群爭權利;再比如印度的甘地,也是爭取自己的國家獨立。這些人都為本種族,當然也是為人類做出了傑出的貢獻。但能超越本國、本族群的範疇而爭取更高的人權價值則更難能可貴。當時無論是英國還是美國的知識分子,都和今天台海兩岸知識分子的情形沒有多大差別,都是對大英帝國的忠誠超過對人權價值的追求;而且知識分子的「國族情結」、「民族主義」都遠比普通民眾更強烈。

  超越「民族、國家」的艱難還在於,他們不僅會被本族裔知識份子責難、謾罵、攻擊,甚至遭到本國政府的迫害,要為此付出很大代價。像潘恩的書就被英國政府禁止,他本人在美國獨立十年之後,回到英國,希望為英國做出自己的貢獻,但卻一度要被英國政府逮捕;而且英國還曾通過議案,永遠拒絕他回國。但潘恩完全不考慮這些,他像被世界最多作家推崇的《唐.吉柯德》中的主角一樣,是個理想主義者。他堅信、並親身實踐「權利高於國界」的人權價值。這使他成為人類二千年歷史以來罕見的先行者之一。

  第二,潘恩對美國必須獨立的認知,比美國人更清晰,立場更堅定。

  當時在美國內部,也存在激烈的統、獨之爭。那些「大英帝國」的維護者,主張尊崇英國的國家體制,保持現狀;而即使那些認為美國應獨立者,也恐懼大英帝國的軍事力量,而不敢支持「美獨」。

  在這種背景下,潘恩寫出《常識》這本書,清晰、堅定地指出﹕美國從英國「獨立」出來,是基於一種簡單的事實和「常識」——北美人民沒有必要繼續接受君主政權統治,解決英美危機的最佳途徑是美國獨立。他說,美國獨立是「遲早要發生的必然趨勢」。他呼籲人們與英國決裂,拿起武器反抗,獨立建國,把「一個與眾不同的獨立國家留給後代」。連「美利堅合眾國」這個名字,也是潘恩最早喊出來的,因而他被稱為「獨立戰爭的號手」。

  在《常識》中,潘恩歷數英國對其北美殖民地的霸道和欺壓。他說,如果說英國是我們的母國,那英國對北美人民的欺辱,就是最令人感到羞恥的事,因為「老虎都不食其子」,「野蠻人也不殺其家屬」。因此 我們承認自己是英國人後裔又有什麼意義? 為了我們的下一代不再遭暴力侵害,我們必須反抗,以獲得獨立。他說,不許美國獨立,就如同一個孩子是吃奶長大的,所以他永遠不該吃肉一樣論證荒唐。他預測說,美國之興起,是整個人類的一項極為偉大的策略使然。美國脫離英國而獨立,符合北美大陸人民的利益。

  針對那些主張和英國「和解」的妥協派,潘恩堅定地指出﹕英國既然是我們的公開敵人,那麼我們就應該切斷和它的關係。他批評「和解說」滑稽可笑;甚至批評那些主張「和解者」是「有私心偏見;腦筋遲鈍,無遠見;不願瞭解真相;過於重視歐洲光明面;判斷失當,會給北美帶來更多災難的人。」

  《常識》當時也曾被許多忠於英國的保皇派作家所攻擊,但比較著名的,都是用筆名來抨擊潘恩,說明他們自己都底氣不足。

  當時亞當斯、富蘭克林,甚至開始時連華盛頓等美國開國元勛,都對美國到底該不該獨立、脫離英國後是否應建立一個和英國君主立憲制完全不同的政體而心存疑惑。當時只有潘恩一個人鮮明、堅定、強烈地指出,「只有公開地、斷然地宣佈獨立,才能很快解決我們的問題。」他甚至說,「如果殖民地人民在目前的鬥爭中都抱著這種膽怯的思想,後代的子孫一定會以厭惡的心情來想起他們祖先的名字。」

  相信自然神的潘恩,甚至從上帝的角度來論述美國獨立的權利。他說,全能的上帝既然把英國安排在遠離北美大陸之處,也是強有力的證明,英國不應有對北美的統治權,這是天意!

  潘恩在《常識》中告誡和鼓勵美國人說,「那些想收獲自由所帶來的美好的人,必須像真正的人那樣,要承受支撐自由價值的艱辛。」他說,「我們的偉大力量,來自北美人民的團結一致,而不取決於人數的多寡。」

  第三,《常識》產生了巨大作用。

  潘恩把古典自由主義的天賦人權思想,用一種常識化、口語化、淺顯易懂的文字來表述,因而很容易被大眾理解和接受。當時美國才三百萬人口,《常識》在三個月內就賣出十萬冊,最後銷售了約五十到六十萬冊(等於當時每五、六個美國人就有一本),是當時僅次於《聖經》、影響力最大、傳播範圍最廣的一本書。對於《常識》為何能夠產生如此巨大的影響,潘恩說,「我所提供的只是簡單的事實、淺白的論點和基本常識。」他的文字非常淺顯、清晰,他表示就是要寫給普通人看。但這本寫給普通人看的書,卻贏得了美國前三位總統華盛頓、亞當斯和傑佛遜等建國之父們的高度讚賞。

  美國獨立之路,走得非常艱難。因當時美國沒有任何正規軍隊,而面對的是幾乎征服了世界的大英帝國。當時美英的軍事差距,比今天台海兩岸大很多。華盛頓招募的獨立軍從沒打過仗,更無軍事訓練,用華盛頓的話說,「營地上全是武裝起來的老百姓,而不像是一支軍隊。」所以戰爭之初,華盛頓的獨立軍一敗再敗。最少時,華盛頓手下只剩三千軍隊,而英國僅從德國招募的雇傭軍就有一萬七千,正規軍超過三萬。

  在此關鍵時刻,潘恩不僅參加了獨立軍,和美國人並肩作戰,而且在戰地上寫出了振奮北美人民精神的《北美的危機》等十六種小冊子。這些充滿激情、膽識、洋溢著必勝精神的戰鬥檄文,極大地鼓舞了爭取獨立和自由的美國人。潘恩呼籲,「這是考驗一個人靈魂的時刻,那些堅守的勇士,應得到人們的愛和感激。」

  獨立軍統帥華盛頓曾親自向士氣低落的軍隊宣讀《北美的危機》以振奮人心。華盛頓在日記中寫道﹕「那成千上萬還沒有出生的美國人的命運,在上帝之下,就取決於這支軍隊的勇氣和行動。」英國甚至有家報紙說,「在一小時前還是一個堅決反對獨立思想的人,讀了潘恩的書之後,也瞬間改變了自己的態度。」

  《常識》所表達的清晰而堅定的立場,不僅強化了無數普通美國人走向獨立的信念,連美國的建國之父華盛頓,也是被潘恩的《常識》說服和打動,而完全放棄了對英國的幻想。他給朋友寫信說,「我們必須和英國政權一刀兩斷」。

  因而美國第二位總統亞當斯說,「如果沒有《常識》作者這隻筆,華盛頓所舉起的劍,將是徒然無功。……歷史將會把美國的革命歸功於湯姆斯.潘恩。」當時率軍助美的法國將領拉法耶特( Marquis de Lafayette)甚至說:「如果沒有湯姆斯.潘恩,自由的美國將是難以想像。」

  第四,哺育人類自由思想的經典。

  回顧人類的自由思想史,人們自然想到美國《獨立宣言》,法國《人權宣言》等經典之作。但這些宣言,都從潘恩的《常識》那裡獲得了思想營養。

  《獨立宣言》甚至可視為《常識》的「姊妹篇」,因為在《常識》發表半年之後,傑佛遜起草了《獨立宣言》。這個作為美國立國之本的重要文件,就參考了《常識》(還有英國古典自由主義鼻祖洛克)所提出的基本人權價值;而且在形式上,《獨立宣言》也基本是《常識》的模式﹕先提出天賦人權的理論,然後歷數大英帝國對北美殖民地的欺辱,最後宣佈,獨立是我們的必然選擇。傑佛遜曾表示,他對曾引用《常識》而感到驕傲。

  疾呼美國必須獨立的潘恩,並不是把獨立看作終極價值;他更看重的是美國獨立之後,要建立一個和英國的君主制、法國的貴族統治等完全不同的民主共和制度。他追求的是一個能為全人類樹立樣板的偉大政治體制。他說,「如果美國的獨立不能伴隨一場對政府的原則和實踐的革命,而只是從英國獨立出來,那就太渺小了。」他強調美國要通過「新憲章」,成為一個既無任何國王和世襲,也沒有貴族和權貴,真正法治的平等社會。他響亮地喊出「讓我們為憲章加冕!北美的法律就是國王!」從而把「建國」和「共和」聯到一起,把美國獨立提升到建立全人類全新政治制度的高度。這是潘恩支持美國獨立的初衷和理想。後來二百多年來美國走的道路,正是在潘恩等鋪設的基石上,或者說是他的夢想成真!

  因此美國當代著名哲學家悉尼.胡克(Sidney Hook )為《常識》再版所寫的序中指出,「潘恩之所以全身心地投入這場美國革命,並不是作為一個美國人,局限在為美國的利益,而是作為一個自由人,一個世界公民,他堅信,他為美國所做的努力,就在為英國、法國以及所有被奴役的地方爭自由的努力。」

  後來潘恩所以支持法國大革命,是他堅信這是「美國原則移植到歐洲的第一批豐碩成果」。因此當他到巴黎參與起草法國《人權宣言》時,就毫不遲疑地把美國的原則,包括天賦人權、經濟自由、財產權不受限制等思想,寫入法國的人權文件,強調法蘭西應該走「共和主義」的道路;同時反對處決路易十六國王。因此激進的羅伯斯比把他投入監獄,差點上了斷頭台。他後來對法國大革命走向極端而深感失望,更不滿拿破侖的帝國,因而返回美國。

  潘恩的小政府,邦(州)權至上等自治思想也影響深遠。他當時就指出,「管得最少的政府就是管得最好的政府。政府本身不擁有權利,只負有義務。」並認知到,限制政府權力的必要性;人有天生缺陷,只能相信制度,「只有制度才能彌補人們德性方面的天生缺陷。」甚至在《常識》中開篇就斷言﹕「政府即使在它最好的情況下,也不過是一件必要的惡,而在其最壞時,就成了不可容忍的邪惡。」這些原則,都體現古典自由主義,也就是今天的保守主義的精神,並至今都是資本主義發展的指南和方向。

  第五,始終堅持理念,發出獨立的聲音。

  潘恩對美國獨立的毫無保留的支持,完全是出於追求天賦人權的理念,而不是任何私利。《常識》當年的銷量,等於今天在美國賣出六千萬冊,在台灣賣出四百萬冊,但潘恩卻把版權捐給了美國,不僅沒有獲得分文利益,而且自己負擔了第一版的印刷費。在美國獨立九年之後,他生活拮据,相當困窘時,美國政府只是給了他一次性三千美元的補助金,以表彰他對美國獨立運動的卓越貢獻;並授予他「美國公民」。

  在《常識》中他說,「我不是出於驕傲、黨派或怨恨等動機,來支持美國獨立;我的良知十分清楚且絕對相信,這種做法真正符合北美大陸的利益。」「我一向堅信,美國的獨立遲早會實現。根據目前形勢發展趨勢,獨立將指日可待。」

  在晚年他因寫出《理性的時代》等書,反對任何形式的教會,認為信仰只是個人和上帝的關係,遭到基督徒社會的美國民眾反感。當時美國三百萬人口, 99.8%是基督徒。華盛頓領導的獨立軍,除一名上校外(當時還沒有什麼將軍,較大的官就是上校),其他上校都是教會的牧師。

  在這樣一種非常濃厚的宗教背景下,潘恩竟敢於發表《理性的時代》一書,強調人的理性的重要性,批評基督教義對獨立思考的壓制,對社會發展的阻礙。結果引起教會強烈反彈,指責潘恩是「無神論者」。他還曾發表公開信批評指責華盛頓。即使在今天的美國,「無神論者」也會被教會視為近乎「野蠻人」。而在當時的美國,敢於挑戰被視為立國之本的基督教,以及被尊為建國之父的華盛頓,就完全是冒天下之大不諱,因此遭致美國人的反感、厭惡甚至痛恨。當時潘恩在美國的地位從「號手」變成「眾矢之的」。

  在聲望一落千丈、處境十分艱難時,潘恩也從未動搖對獨立而自由的美國的熱愛,更沒有對自己支持「美獨」而有絲毫的後悔,他對美國的未來充滿信心﹕「政府應選自人民,由人民管理,尊重人民的利益。我來美洲是因為對我來說,美洲代表著未來,象徵著,至少我認為,可能象徵著有良知的人心底的追求。」

  他熱愛這個充滿朝氣的年輕國家,晚年在第三任美國總統傑佛遜的幫助下回到美國。即使上流社會有人譏笑他,升起像一支火箭,墜落如同一根拐杖,他也不為所動。 當他身體衰弱,經濟拮据,孤獨一人,甚至周圍充滿敵意的情況下,仍棲居在紐約的農莊,直到最後的時刻。

  潘恩始終沒有妥協,堅持發出獨立思考的聲音,展示了一個知識分子追求真理的勇氣,以及不靠群體壯膽的強大心靈。哲學家胡克曾說,「在人類的歷史上,從來沒有任何人像潘恩那樣,在他第二次來到美國的時候,遭到他的前戰友們那麼嚴重的、不可原諒的、不存感激之心的不公平對待。」

  今天,《常識》已成為人類思想史的經典著作,它對美國人的影響是深遠的。 2003年美國最大連鎖書商「邦諾書店」統計出的影響美國歷史的二十本書中,《常識》位居榜首。

  《常識》問世二百年之後,才有了中譯本。這是台灣第一次有繁體字譯本。譯者陳水源先生的努力,給更多台灣的讀者帶來一個重新認識「獨立價值」的「常識世界」。對於這個「常識」的實現,潘恩在《北美的危機》中斬釘截鐵地預言﹕「只要我們堅持不懈,不屈不撓,我們就有希望得到光榮的結果。」

  曹長青

 

詳細資料

  • ISBN:9789578015517
  • 叢書系列:
  • 規格:平裝 / 208頁 / 32k / 13 x 19 cm / 普通級 / 單色印刷 / 初版
  • 出版地:台灣
  • 本書分類:> >

 

 

2020年3月30日,上交所披露科創板上市委2020年第7次審議會議結果公告,同意君實生物發行上市。君實生物長達半年的科創板之行終於步入了註冊階段,這也意味著君實生物將成為首家「18A+科創板」公司。而這家聯跨兩個資本市場新經濟板塊的生物科技企業,已經被高瓴資本青睞,並成為其重要股東之一。此前,君實生物發布2019年報業績情況,在擁有PD-1成績單首秀後,還有那些研發亮點值得關注? 圖表一:君實生物科創板進程 ... 數據來源:上交所,格隆匯整理 首個獲批上市的國產PD-1,好戲才剛剛開始 PD-1(Programmed death 1)是一種重要的免疫抑制分子,為CD28超家族成員。T細胞作為「人體衛士」,可以識別人體的腫瘤細胞並進行殺傷攻擊。在生存壓力下,腫瘤細胞會根據T細胞上的蛋白PD-1,產生PD-L1蛋白(PD-1的配體),與T細胞上的蛋白PD-1結合後發出抑制信號,從而阻止T細胞正常運作,並誘導T細胞凋亡。 自從發現腫瘤細胞抑制T細胞正常運作的機理後,眾多科學家開始針對PD-1/PD-L1靶點研發相應的藥物用作腫瘤治療。該類治療方法具備安全性高,具有針對性,副作用小等特點,國內外創新藥企爭先研製相應藥物。 圖表二:PD-1/PD-L1原理圖 ... 數據來源:國盛證券,格隆匯整理 目前海外已有上市的K藥(Keytruda)和O藥(Opdivo),已形成頭部競爭格局,2019年全球銷售額分別為110.84億美元(YOY:55%)以及72.04億美元(YOY: 7%),並在國內也已經拿到批文上市。 但無論是K藥還是O藥,銷售額上百億美元的背後,不僅僅是藥物治療範圍廣的體現,同樣也是藥價高企的結果,這是許多患者難以承受的痛處。 在面對一年治療費用高達幾十萬乃至上百萬之時,國產PD-1在2019年已經開始獲批上市,成為諸多患者的新希望。隨後的新醫保政策調整,也將國產PD-1藥品納入醫保目錄範圍之內。而率先獲批上市的國產PD-1廠家,就是我們要討論的君實生物。 君實生物的董事陳列平博士,在醫學研發領域擁有超過35年的經驗,是PD-1/PD-L1靶點領域的先行者。陳列平博士早在1999年發現了B7-H1(亦稱為PD-L1)分子及證明了PD-L1在避免腫瘤微環境免疫中的作用。1999年至2002年建立PD-1/PD-L1途徑作為腫瘤免疫療法的靶點,並在2006年發起並協助舉辦用於治療人類癌癥的抗PD-1單克隆抗體的首次人體臨床試驗,開發PD-L1染色作為預測治療結果的生物標誌物。 而君實生物的特瑞普利單抗(JS001,商品名:拓益),是公司首個獲批上市的商業化創新藥品種,也是國內首個該靶點獲批創新藥品種。公司自 2015 年進行臨床 IND 申報,到 2018 年 12月17 日正式獲得 NMPA有條件批準上市,用於治療既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤。 作為劃時代的重磅產品,特瑞普利單抗(拓益)自 2019 年2月底開始正式出貨銷售,上市定價僅為進口藥品的約1/3,通過買4贈4的贈藥政策,年治療費用大約降至9萬元左右,成為全球最低價,極大的滿足了中國病患的可承受能力。 根據君實生物 2019 年報披露,特瑞普利單抗的銷售額7.74億元,那麼他是否就抱著黑色素瘤領域賣就好了?其實並不是,PD-1/PD-L1賽道之所以有許多創新藥企在研究,其魅力就在於他的廣譜性,適應癥範圍廣,換言之,PD-1上的PK還在繼續,好戲才剛剛開始。 目前,公司在特瑞普利單抗新適應癥拓展上,共計擁有14個關鍵註冊臨床正在開展。 從競爭格局上來看,特瑞普利單抗已上市的黑色素瘤適應癥,以及已完成臨床 II 期試驗、 將要申請上市的鼻咽癌和尿路上皮癌都是療效確切且競爭格局較好的適應癥,能夠保證產品上市早期銷售額快速提升。特瑞普利單抗在 三陰性乳腺癌、小細胞肺癌中的臨床進展也處於領先地位。 在非小細胞肺癌、肝癌和食管鱗癌三個大癌種中,競爭最為激烈的一線治療晚期EGFR 陰性非小細胞肺癌、肝細胞癌和食管鱗癌適應癥,特瑞普利單抗已經啟動了臨床 III 期試驗,進度在國產產品中較為靠前。更重要的是,特瑞普利單抗已經啟動了EGFR突變 TKI 治療失敗晚期非小細胞肺癌、非小細胞肺癌新輔助治療和肝癌輔助治療的臨床III期試驗,在大癌種競爭格局更好的細分病人群體中處於領先位置。 此外,特瑞普利單抗在海外市場布局也已啟動,一線聯合化療治療晚期鼻咽癌為亞太多中心臨床 III 期試驗,在美國已經進入臨床 Ib 期試驗。特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療黏膜黑色素瘤更是獲得了FDA的孤兒藥認定,在這一細分適應癥上有著突出的臨床價值。此前,基於國內人群的臨床Ib期研究發現,特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療黏膜黑色素瘤取得了突出療效,ORR為 48.3%,DCR為 86.2%,中位無進展生存期達到了7.5個月。 除了針對特瑞普利單抗進行單藥研究外,公司也在積極與其他創新藥企合作,啟動聯合用藥的臨床研究試驗。目前,特瑞普利單抗已與和記黃埔的索凡替尼、海和生物的德立替尼、天境生物的 TJ004309、亞盛醫藥的 APG-1387 以及中科院上海藥物所的谷美替尼聯合用藥的臨床試驗都已啟動,多項合作研究尚處於臨床前階段,未來將逐漸啟動。 在加大自主研發投入之外,公司還通過藥物的權益引進(license-in)的方式,補強腫瘤領域的產品管線。目前,公司已從Anwita引進的IL-21,從華奧泰引進的Avastin Biosimilar,從潤佳引進的CDK和PI3K,以及從多禧引進的Trop-2 ADC。公司引進的腫瘤領域藥物,每個單藥在技術和進度上都處於行業領先水平,同時也可以作為PD-1聯用的探索,使得特瑞普利單抗進一步擴大適應癥範圍,具有差異化競爭優勢。 圖表三:特瑞普利單抗的關鍵註冊臨床試驗 ... 數據來源:公司公告,格隆匯整理 下一個重磅藥:全球首創BTLA單抗 伴隨著特瑞普利單抗開啟了商業化進程,君實生物的財務狀況也得到了明顯的改善,營業收入開始按照億作為單位入帳了。在我們一邊等待著特瑞普利單抗更多適應癥獲批上市消息的同時,也在思考,公司接下來是否還有重磅產品可以期待?答案是有的。我們來看一下君實藥業下一款重磅藥:全球首創BTLA單抗(JS004)。 BTLA 是一種重要的免疫檢查點分子,被阻斷後能提高淋巴細胞功能。BTLA是在2003年被發現的一種重 要的免疫檢查點分子,與 PD-1 同屬於CD28超家族共刺激分子,BTLA有著與 PD-1 相似的結構和信號轉導機制。BTLA 主要表達在活化的B細胞和分化中的T細胞,通過與來自TNF受體家族的HVEM 受體結合來發揮作用。基礎研究發現BTLA 對T細胞的活化起負向調控作用,所以通過抗體阻斷 BTLA 發揮作用,可以提高淋巴細胞功能,調控機體的腫瘤免疫功能。 圖表四:JS004作用機理 ... 數據來源:公司資料,格隆匯整理 JS004 是全球首個通過 FDA的IND審批的BTLA 靶點藥物。JS004 是君實生物自主研發的 BTLA 單抗, 2019年年初通過 FDA的IND審批,是全球首個通過FDA的IND審批的抗BTLA 單抗藥物,目前已經開始 I 期臨床患者入組,同時在中國也啟動了I期臨床試驗。 從早期實驗數據來看, JS004 適用範圍廣,具有廣譜抗癌效果。根據 JS004 的臨床前試驗結果,其可以通過單藥或者和特瑞普利單抗協同從而促進 T 細胞。同時動物實驗結果顯示,在 BTLA 人源化小鼠的腫瘤模型里,JS004 能夠減輕腫瘤負荷並提高小鼠存活率,而且 JS004 能夠用在抗 PD-1 單抗治療無效的情況。公司在基礎研究中發現,降低 BTLA 表達水平有抵抗黑色素瘤、乳腺癌的作用,而 BTLA 和配體 HVEM 在胰腺癌、非小細胞肺癌、肝癌患者的淋巴組織中也有高表達。 目前,公司在美國開展的 I 期臨床試驗就是在PD-1 抗體耐藥的實體瘤病人中展開的。此外與抗 PD-1 單抗聯合用藥也在同步試驗,預計在I期擴展組進行與特瑞普利單抗的聯合治療的嘗試。 從競爭情況來看,JS004屬於First-in-Class 類產品,市場競爭較小。抗 BTLA 單克隆抗體市場競爭較小,目前全球暫無其他競爭對手進入臨床階段。默沙東曾做過相關臨床前動物實驗,他們的實驗結果顯示聯用抗 BTLA 單抗增強了抗 PD-1 單抗的抗腫瘤情況,並於 2017 的AACR 國際會議上展示了該結果。未來,公司如果能夠順利開發,有望與公司的 PD-1 進行協同成為下一個重磅產品,獲得高額收益。 新冠肺炎藥物研發:中和抗體 2020年的春天,和以往格外不同。新型冠狀病毒席捲全球,對於創新藥企而言,許多臨床試驗都需要暫緩進行,唯獨關於新冠肺炎相關治療的藥物研發,正在加速進行。 對於很多企業而言,是否接急性傳染病項目,是值得考量的,因為很多時候還沒有研發成功上市傳染病就已經結束(SARS就是疫苗未能上市就已經消失)。因此,只有有最強的研發實力,最高的研發效率,最強的生產能力才能在第一時間接受挑戰,快速投入到研發新藥當中去。 根據最新的公司公告顯示,目前,君實生物已經與中科院微生物所簽署協議,合作開發新冠病毒(Sars-Cov-2)中和抗體(JS016)。 中和抗體(Neutralizing antibodies, Nabs)是在適應性免疫應答中由 B 淋巴細胞分泌的一種抗體。病原體,特別是病毒表面通常會表達特定的可與宿主細胞表面受體結合的蛋白,稱為抗原。抗原與受體結合後,宿主細胞被感染,病毒進入宿主細胞並進一步擴增。中和抗體可與病原體的抗原特異性結合,阻止或中和抗原的某種生化活性,進而防止或阻斷病原體進入宿主細胞,從而達到預防和治療疾病的目的。 那麼此次新冠肺炎抗體的抗病毒機理是什麼?據了解,新冠肺炎病毒表面 S 蛋白的細胞受體結合區(Receptor binding domain,RBD)能夠和人體肺組織中的肺泡細胞等細胞表面的 ACE2 蛋白結合,從而侵入人體細胞內部,實現繁殖擴增,造成新冠肺炎的發生。病毒抗體能夠和新冠肺炎病毒表面S蛋白結合,競爭性抑制新冠肺炎病毒與人體細胞的ACE2蛋白結合,起到中和作用,保護人體細胞不被新冠肺炎病毒入侵。 圖表五:新型冠狀病毒中和抗體的研發策略 ... 數據來源:公司資料,格隆匯整理 目前,體外試驗已顯示出非常優異的中和效果。公司已生產出實驗用抗體並且在200L大規模生產了多批抗體,目前正在進行2000L產能下的製備,已經開展了體外藥效研究和初步的恆河猴動物試驗:與微生物所合作,開展人類 ACE2轉基因小鼠的體內保護試驗;與武漢病毒所合作,在4月份開展大規模的恆河猴的保護試驗。預計動物試驗、藥效學及安全性評價將於4月完成。 同時,公司正與中、美、歐盟的藥監機構積極溝通,希望在安全性證明的情況下,儘快將候選藥物推進臨床,在新冠患者中檢測療效。具體細節將在與全球監管部門討論後確定。 強大的產品管線,靠譜的研發平臺 在研產品管線有多少,可以決定創新藥企未來能走多遠,而能夠有多少產品,靠的還是背後的研發平臺能力有多強大。 總體來看,君實生物目前擁有在研產品21項,治療領域涉及腫瘤、慢性疾病、自身免疫、神經系統以及抗感染領域,產品類型包括單抗、融合蛋白、ADC、小分子藥物等多種類型。從研發進程上來看,進度比較快的包括已經上市的JS001(特瑞普利單抗),獲得NDA受理的UBP1211以及可能會加速研發進程的JS016中和抗體。 圖表六:在研產品管線 ... 數據來源:公司資料,格隆匯整理 而這些研發成果,源自於公司建立之初就打造的完整的生物藥研發和產業化的平臺,其核心平臺達到國內領先,國際水準。 人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平臺,包含了近 5,000 個人類細胞膜蛋白,具備高親和力和高靈敏度,能夠鑑定細胞表面上功能重要的蛋白質相互作用並檢查抗體結合。該平臺是世界上最先進的腫瘤免疫和自身免疫靶點篩選和功能測定平臺。君實目前已經進行人體臨床試驗的BTLA即來自於這個平臺,未來有望產出更多的全球新的產品。 抗體篩選及功能測定的自動化高效篩選平臺,是公司另一個核心平臺,該平臺使公司能夠獲得特異和高親和力的靶向單克隆抗體,識別具有所需物理化學屬性的多種屬(人、猴、鼠)抗原。此平臺大大增加了臨床候選藥物篩選的初始範圍,有助於找到最優候選物,並為公司的創新單克隆抗體研發和體內外結合的功能性篩選提供了基礎。 高產穩定表達細胞株篩選構建平臺,是公司將藥物研發和生產轉換有機結合的重要核心平臺,打造了公司高效產業化的堅實基礎,使公司能夠完成高表達穩定細胞株的建立,較傳統技術在速度和產量上都有大幅提高。 君實將這些平臺有機的組合,不僅打造了目前的管線,也能幫助君實研發全新的藥物,比如新冠肺炎的中和抗體,也發揮了巨大的作用。 小結 初識君實生物之時,來自於對於熱門靶點PD-1領域的研究,發現他是國內首個獲批上市的國產PD-1藥企,上市之初的定價直接定在全球最低價,讓更多的患者能夠用得起藥。 再次關注之時卻發現,君實並不僅僅是有一個PD-1那麼簡單,能夠做到第一個獲批,一定是有原因的。強大的研發產品管線,領先的研發技術平臺,能夠做BTLA這類全球創新產品藥物,又能夠擁有足夠強大的能力快速尋找到新冠病毒的候選藥物。 在醫改政策進入深水區之際,能夠讓患者看得起病,吃得起藥,成為此次改革的核心目的。而這個想法,與君實生物的初衷不謀而合。憑藉創新研發走出自己的道路,在進口藥品高企之時,研發First-in-Class/Best-in-Class的藥品進行國產替代,好而不貴,為患者造福。

 

 

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